VEDROP 50 mg-ml, solution buvable, boîte de 1 flacon ( seringue pour administration orale) de 20 ml

Vedrop est indiqué en cas de carence en vitamine E due à une malabsorption digestive dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire, depuis la naissance (nouveau-nés à terme) jusqu'à l'âge de 18 ans.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Vedrop ne doit pas être utilisé chez le nouveau-né prématuré.

Il a été signalé que des doses élevées de vitamine E augmentent la possibilité de saignements chez des patients carencés en vitamine K ou chez des patients sous traitement oral par anti-vitamines K. Il est donc recommandé de surveiller le temps de prothrombine et le rapport normalisé international (RNI). Un ajustement de la dose d'anticoagulant oral pendant et après le traitement par Vedrop peut être nécessaire.

Les données cliniques chez les patients souffrant d'insuffisance rénale étant limitées, Vedrop doit être administré avec prudence et sous une surveillance étroite de la fonction rénale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, notamment les patients déshydratés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Vedrop doit être administré avec prudence et sous une surveillance étroite de la fonction hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sous-jacente (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Vedrop contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215) qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient du sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours du traitement est la diarrhée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent ≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement :

- Taux plasmatique de la vitamine E : chaque mois pendant les premiers mois de traitement, puis à intervalles réguliers.

Grossesse

Pour le tocofersolan, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire / fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le tocofersolan ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

On ignore si le tocofersolan est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude d'excrétion du tocofersolan dans le lait n'a été réalisée sur des animaux. La décision de poursuivre / interrompre l'allaitement, ou de poursuivre / interrompre le traitement par Vedrop doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement par le tocofersolan pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation en cas d'administration concomitante d'un traitement par anti-vitamines K (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

En raison de l'inhibition du transporteur de la P-glycoprotéine, le tocofersolan peut également augmenter l'absorption intestinale d'autres vitamines liposolubles concomitantes (A, D, E, K) ou celle de médicaments fortement lipophiles (tels que stéroïdes, antibiotiques, antihistaminiques, cyclosporine, tacrolimus). Par conséquent, une surveillance est utile et, si nécessaire, les doses pourraient être ajustées.

Le traitement par Vedrop doit être initié et surveillé par un médecin spécialisé dans la prise en charge de patients atteints de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire.

La biodisponibilité de la vitamine E libérée par Vedrop diffère de celle d'autres médicaments. La posologie doit être prescrite en mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan. Le taux plasmatique de la vitamine E doit être surveillé chaque mois pendant les premiers mois de traitement, puis à intervalles réguliers, et la dose ajustée en conséquence, si nécessaire.

Posologie

La dose journalière totale recommandée dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire est de 0,34 ml/kg/jour (17 mg/kg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan). La dose doit être prescrite en ml.

La dose doit être ajustée en fonction du niveau plasmatique de la vitamine E.

Pour calculer la dose de Vedrop qui doit être administrée, il faut diviser la dose prescrite de d-alphatocophérol (en mg) par 50. Le résultat correspond au volume de Vedrop en ml :

Dose de Vedrop (en ml) = dose de d-alpha-tocophérol (en mg)

50

Le tableau suivant indique le volume de solution buvable à administrer en fonction du poids des patients.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique ou rénale

L'expérience concernant l'utilisation du tocofersolan chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique sous-jacente n'a mis en évidence aucune nécessité d'adaptation de la posologie de Vedrop (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Vedrop est administré par voie orale avec ou sans eau. Les seringues orales de 1 ml ou 2 ml incluses dans le contenant sont conçues pour faciliter la mesure de la dose exacte, conformément à la posologie prescrite.

Durée de conservation :

2 ans.

Après une première ouverture du flacon : 1 mois.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Des doses élevées de vitamine E peuvent causer de la diarrhée, des douleurs abdominales, et autres troubles gastro-intestinaux.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être proposé.

Classe pharmacothérapeutique : Vitamines, autres préparations à base de vitamines seules, Code ATC :

A11HA08

La vitamine E est le principal antioxydant liposoluble dans l'organisme. Son action correspond à celle d'une molécule qui brise les chaînes de radicaux libres, arrête la peroxydation des acides gras polyinsaturés et elle contribue au maintien de la stabilité et de l'intégrité des membranes cellulaires.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

La substance active, le succinate de d-alpha-tocophérol-polyéthylène glycol 1000 (tocofersolan) est une prodrogue ; le métabolite actif est le d-alpha-tocophérol. À de faibles concentrations, le tocofersolan forme des micelles qui augmentent l'absorption de lipides non polaires tels que les vitamines liposolubles. Sa concentration micellaire critique est faible (0,04 à 0,06 mmol/l).

L'hydrolyse du tocofersolan se produit dans la lumière intestinale. Absorbé par les cellules, le groupement alpha-tocophérol apparaît dans les chylomicrons de la lymphe, de manière similaire à la vitamine E absorbée par l'alimentation. L'absorption cellulaire ne requiert ni récepteurs, ni protéines de liaison, ni processus métaboliques et ne se produit pas par pinocytose. Le modèle d'absorption du tocofersolan deutéré s'est avéré normal dans les lipoprotéines : l'alpha-tocophérol atteint son taux le plus haut d'abord dans les chylomicrons, puis dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et finalement dans les lipoprotéines de faible densité (LDL) et les lipoprotéines de haute densité (HDL). Les courbes d'élimination étaient parallèles à celles des sujets témoins.

Une étude incluant 12 volontaires sains a comparé le tocofersolan à une vitamine E de référence, miscible dans l'eau, après administration unique d'une dose orale de charge de 1200 UI. La biodisponibilité relative du tocofersolan tendait à être plus élevée (F_rel de 1,01 ± 1,74) avec une ASC_0-t de 0,383 ± 0,203 µM.h/mg,

C_max de 0,013 ± 0,006, t_max de 6,0 h (6,0 - 24,0), et t_1/2 de 29,7 h (16,0 - 59,5).

Une étude similaire a démontré une biodisponibilité du tocofersolan supérieure à celle d'une vitamine E de référence, miscible dans l'eau, dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique (n = 6). L'absorption était significativement plus importante, tant en ce qui concerne l'augmentation maximale de la concentration plasmatique (p = 0,008) que l'ASC (p = 0,0026).

Distribution

Principalement localisée sur les membranes cellulaires, dans les mitochondries et les microsomes, la vitamine E est présente de façon ubiquitaire (globules rouges, cerveau, muscle, foie, plaquettes), et les tissus graisseux constituent son principal lieu de stockage.

Élimination

La vitamine E est principalement éliminée par la bile (75 %) et les selles, soit sous forme de tocophérol libre, soit sous forme oxydée. L'urine représente une voie d'excrétion mineure de la vitamine E (sous la forme d'une glucuroconjugaison).

Vedrop n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques disponibles dans la littérature, issues d'études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et toxicité sur les fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les doses à administrer doivent être extraites du flacon au moyen des seringues orales qui sont fournies dans l'emballage.

La seringue orale de 1 ml est graduée de 0,05 à 1 ml, par pas de 0,05 ml. Une graduation de la seringue orale de 1 ml correspond à 2,5 mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan.

La seringue orale de 2 ml est graduée de 0,1 à 2 ml par pas de 0,1 ml. Une graduation de la seringue orale de 2 ml correspond à 5 mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan.

Solution buvable.

Solution légèrement visqueuse, jaune pâle.

Flacon en verre brun de type III muni d'une capsule à vis de sécurité enfant en HDPE et joint d'étanchéité en LDPE. Seringues orales avec corps en LDPE et piston en polystyrol. Chaque flacon contient 10 ml, 20 ml ou 60 ml de solution buvable.

Boîtes contenant :

• Un flacon de 10 ml et une seringue orale de 1 ml § Un flacon de 20 ml et une seringue orale de 1 ml
• Un flacon de 60 ml et une seringue orale de 2 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque ml contient 50 mg de d-alpha-tocophérol, sous forme de tocofersolan, correspondant à 74,5 UI de tocophérol.

Excipients :

Chaque ml contient 6 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), 4 mg de parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215), et 0,18 mmoles (4,1 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Sorbate de potassium

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215)

Glycérol

Phosphate disodique dodécahydraté

Acide chlorhydrique concentré

Eau purifiée